奧澤匹克是新的抗炎神藥嗎?

(SeaPRwire) –   近十年前,一位面容清秀的二十多岁女性梅根来到我的诊所,她手写整齐地带来一份详细记录她胃肠道病史的文件。该文件包括她作为青少年时被诊断出的克罗恩病的初步诊断,她经历的多次手术以切除病变的肠道部分,以及她所患的各种症状,包括恶心、每天腹泻十余次,以及完全依靠通过静脉输液获得营养,即全静脉营养。相比大多数人的二十英尺小肠,她只剩下约二十英寸,被诊断出短肠综合征。在随后的几个月里,我们尝试了各种治疗方法,但她仍然感到不适并基本限制在家中,无法集中精力学习,也无法与朋友短期出游。最后,我开始给她用一种相对新的注射药物Gattex(泰德格鲁替),这是肠道细胞分泌的人类激素类似肽-2(GLP-2)的模拟物。Gattex改善了肠道血流和吸收,减缓胃排空,增加肠道细小突起小指状乳头的高度。从她开始用这种药物开始的六个月左右,梅根不仅没有胃肠道症状,而且能在周末停用全静脉营养,这对她来说之前是难以想象的。Gattex是一种昂贵的药物,仅适用于某些临床情况下治疗罕见病患者。这种药物在消化内科领域内外获得关注的速度较慢。在随后的几年里,我继续为像梅根这样的患者使用它。对于这些患者来说,它似乎简直就是奇迹。

今天,另一种类似肽-GLP-1广泛被誉为奇迹。GLP-1与GLP-2一样,是肠道细胞分泌的激素,目前也在研究短肠综合征患者中。然而,与Gattex不同,模拟GLP-1的药物(GLP 1s)目前被开立用于美国今天最常见的慢性病之一——糖尿病和肥胖——并在过去几年在体重管理背景下收到了大量媒体关注。传统上,GLP-1s是为治疗2型糖尿病而开发的。这些注射药物类似人体在进食后产生的激素,刺激胰腺分泌胰岛素并降低血糖水平。它们会减缓消化过程和减少食欲。它们影响控制饥饿的大脑部分,告诉你的大脑更长时间感觉饱足。不足为奇,GLP-1s可以导致体重下降——这对许多同时患有体重问题的糖尿病患者来说是一个受欢迎的副作用。某些GLP-1s现在获得FDA批准用于慢性体重管理,包括Wegovy(西马格列肽)和Saxenda(利拉格列肽),而其他如Ozempic(西马格列肽)被批准用于2型糖尿病,但在体外用于体重管理——包括为了美容减肥,在名人和社交媒体影响人的推广下变得流行。

如果GLP-1激动剂如Wegovy和Ozempic是现代奇迹药物,那么它们对体重和血糖的影响只是它们惊人故事的一部分。GLP-1s和GLP-2s的一个较少知道的特征是它们可能降低体内局部和全身性炎症,既在肠道,也在其他地方。我们今天知道,炎症可能是各种疾病发展的一个重要风险因素。低水平的炎症与广泛的慢性病有关,包括心脏病、癌症、肥胖、糖尿病和神经退行性疾病,所有这些都可以在一定程度上被视为慢性炎症性疾病(CIDs)。在肥胖个体中,体内深处储存的脂肪——特别是腹部的脂肪——会在白天任何时候都产生低水平的炎症。炎症可能是肥胖个体发展其他CIDs的一个中心机制,包括顶级杀手如心脏病和癌症。新兴的研究表明,通过抗炎途径,GLP-1s可能在各种CIDs中有利,有助于不仅是糖尿病和肥胖患者,也包括没有这些条件的患者。

最近的数据表明,GLP-1s在心脏病中很有用,这种病目前是全球男性和女性首要死因。2023年8月,由Wegovy生产商诺和诺德斯赞助的一项研究发表在《新英格兰医学杂志》上。研究人员跟踪529例肥胖并患有心力衰竭的患者,将其分配给每周一次西马格列肽或安慰剂组,持续一年。他们发现,用西马格列肽治疗的患者不仅体重下降更多,而且症状和体能限制也更少,运动耐力也更好。

2023年11月,诺和诺德斯赞助的重要临床试验SELECT试验结果引起轰动。大约17000例有心血管疾病史的超重或肥胖但没有糖尿病的患者被随机分配每周一次西马格列肽或安慰剂组,持续几个月。研究结束时,研究人员发现,用西马格列肽治疗的患者不仅体重下降:心血管事件(包括心血管死亡、心脏病发作和中风)下降了惊人的20%。此外,西马格列肽还使心力衰竽和所有原因死亡率分别下降了18%和19%。有趣的是,患者开始用药的头几个月,即使体重下降不多,西马格列肽似乎也在预防心脏病发作,这支持患者不需要先减肥就能开始体会到药物的心血管效益。

在SELECT试验中用最高剂量西马格列肽的患者,全身性炎症下降。这种炎症水平的降低可能是西马格列肽产生其心脏效益的一个重要机制。研究显示,升高的低水平炎症是心脏病发作、中风和心血管事件死亡的独立风险因素。西马格列肽还有助于改善心脏病的传统风险因素,包括超重和肥胖以及血压、血糖和胆固醇水平升高。这些传统风险因素又与慢性低水平炎症有关。

GLP-1s在其他CIDs中可能也有作用。在过去几十年中,50岁以下成人发生早期癌症的发病率一直在上升。这一全球性流行病的增长被认为在很大程度上是由于环境和生活方式因素如不良饮食、缺乏锻炼和污染引起的炎症。2023年12月,凯斯西储大学的研究人员发布了一项涉及100多万例2型糖尿病患者的全国性观察研究结果。与其他抗糖尿病药如胰岛素和甲氧苄啶相比,GLP-1s可以降低结肠癌的风险,不论患者是否仅患有糖尿病还是同时患有糖尿病和超重或肥胖。观察研究无法证明因果关系,理解GLP-1如何影响癌症很可能由于癌症成因的多因素性质而复杂,包括遗传和环境影响。然而,我们今天知道炎症是癌症的一个特征。在许多情况下,炎症推动癌症的发生和发展,从正常细胞转变为恶性细胞的早期遗传和表观遗传影响,到癌症在体内继续生长和扩散。GLP-1s可能通过控制体重和血糖以外的途径影响促进癌症的通路,即其抗炎效应独立于这些传统风险因素。

大量糖尿病或肥胖患者同时患有其他慢性炎症性疾病。GLP-1s可能通过其抗炎机制产生广泛的临床效应,不仅对糖尿病和肥胖患者有利,也可能对其他CIDs患者有利。随着对GLP-1s作用机制的深入研究,它们可能成为治疗和预防各种疾病的重要药物。