美國FDA批准首例基因剪接治療

Sickle cell anemia

(SeaPRwire) –   只有11年前,科學家才首次描述了一種新的編輯基因的方法,稱為CRISPR,在一個細菌中。這項發現是如此具有改變性,以至於這對科學家在2020年因為如何可能改變遺傳疾病治療的方式而獲得諾貝爾獎。現在,在12月8日,美國食品和藥品管理局(FDA)批准了該技術在該國的第一種治療。

在醫學界,這就是閃電般的速度。「這太令人興奮了,」加州大學伯克利分校化學和分子與細胞生物學教授杜德納說。「看到這種療法在人體中的速度以及安全有效程度如何快速推出,真的令人激動。」

英國已經批准了Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics(後者由Charpentier共同創立)開發的CRISPR治療,稱為exa-cel(品牌名:Casgevy),用於治療鐮狀細胞貧血和β地中海貧血患者。這些病人出生時都有遺傳性異常的血球。在鐮狀細胞貧血的情況下,編碼血紅蛋白的基因中的變異可能導致血球形成鐮刀形,而不是球形,並堵塞小血管,導致潛在生命威脅的疼痛發作和中風的更高風險。β地中海貧血患者會發展到如此嚴重的貧血,可能會損害器官。兩種情況都需要終生和反覆的輸血。CRISPR可以在兩組患者中增加健康血球的數量。FDA批准exa-cel治療鐮狀細胞貧血,並將在2024年3月前就治療β地中海貧血做出決定。

該機構還批准了另一種更傳統的基因治療這種疾病:lova-cel(品牌名:Lygenia),來自bluebird bio,使鐮狀細胞貧血患者擁有兩種強大的新方法來控制這種疾病的特徵性和痛苦的發作。

「基因治療承諾可以提供更具針對性和有效的治療,尤其是對那些目前治療選擇有限的罕見疾病患者,」FDA生物製劑評估和研究中心細胞治療產品辦公室主任Nicole Verdun博士在一份聲明中說。

exa-cel和lova-cel的工作原理

CRISPR是治療這些疾病的理想療法,因為它涉及通過一次性治療編輯突變基因,從而可能導致功能治癒。醫生從骨髓中提取血液幹細胞,它們可以產生身體中的所有血球和免疫細胞,然後在實驗室中培養這些細胞。然後,他們在這些細胞中編輯基因,以提高胎兒血紅蛋白的產生,胎兒血紅蛋白能夠攜帶更多的氧氣,但通常出生後就會消失。

研究人員尋找方法增加成年人血液中的胎兒血紅蛋白濃度,是因為他們了解到大約所有人口的10%天然地在成年期繼續產生胎兒血紅蛋白,並保持健康。在其中,那些也患有鐮狀細胞貧血的人似乎表現出更輕微的形式。他們的理論是增加血液中胎兒血紅蛋白的量可能有助於健康血球擊敗鐮狀版本,並顯著降低鐮狀細胞連結在一起堵塞小血管的機率。這就成為exa-cel的基礎。

Exa-cel通過使用CRISPR來目標關閉胎兒血紅蛋白的基因。「就像移除停止標誌,允許交通——在這種情況下是胎兒血紅蛋白——繼續前進,」麻省總醫院綜合性鐮狀細胞貧血治療中心的醫學總監Sharl Azar博士說。

Lova-cel使用一種經修改的病毒,不能引起疾病,以引入一個新的血紅蛋白基因,模仿健康版本,加上一個抗鐮狀功能。鐮狀細胞傾向於形成長而僵硬的鏈,可能堵塞血管並引起疼痛,但lova-cel的血紅蛋白「破壞這些鏈的形成,使它們不再形成長棒狀」,bluebird首席醫學官Rich Colvin說。結果是,患者有更多的健康而無鐮狀的血球,因此引起更少的痛苦阻塞。

FDA的決定

在作出exa-cel決定時,FDA審查了31名曾多次經歷血管阻塞的鐮狀細胞貧血患者的研究。接受exa-cel治療後,29人在一年內沒有這種發作。雖然目前尚不清楚效果將持續多長時間,但專家希望這些早期結果意味著更長時間,可能是終身,不再需要醫院就診和痛苦發作。對於lova-cel,該機構審查了一項 涉及32名患者的研究;28人在兩年研究期間沒有任何發作。

該機構還考慮了可能的副作用。在CRISPR的情況下,最危險的就是離目標編輯,即CRISPR錯誤地編輯其他基因或編輯可能促使細胞開始失控地分裂成腫瘤的基因。到目前為止,接受這種療法的患者尚未出現這些或其他嚴重副作用。對於lova-cel,最大的擔憂之一是健康血紅蛋白基因插入的位置;Colvin說,目前的研究顯示,該基因最多在單個細胞中插入三次,這似乎不會促使細胞開始異常分裂。但「只有時間才能告訴我們是否實際上通過進行這些基因修飾造成了更大的損害,」哥倫比亞大學成人骨髓移植和細胞治療項目主任Markus Mapara博士說。他曾開展多項基因治療試驗,並曾為CRISPR Therapeutics諮詢。

一次性治療,但艱難的道路

不管這些療法可能有多麼改變生活,治療過程本身都是艱難的,需要數月時間。兩種程序都涉及近一年的測試和程序,包括侵入性骨髓移植。「這不是弱者的選擇,」哥倫比亞大學兒科幹細胞移植項目主任Monica Bhatia博士說。要符合任何一種療法的資格,人員需要超過12歲,並曾多次因鐮狀細胞貧血而發生阻塞。

第一步是一系列的交換輸血,在其中一些鐮狀細胞被替換為健康細胞。這種門診程序在三到四個月內進行,暫時降低發炎和發作風險導致阻塞。

一旦鐮狀細胞水平降低到足夠低的程度,患者就會住院,以便醫生從骨髓中收集足夠的幹細胞,以進行CRISPR編輯或修改以產生正常血紅蛋白,然後重新輸回患者體內。因為鐮狀細胞貧血患者的骨髓不如健康人那樣強壯,這可能需要多次提取循環,一些患者甚至可能無法產生足夠的細胞來符合治療資格,Mapara說。

如果醫生能收集足夠的幹細胞,它們將被運送到Vertex和bluebird的實驗室,科學家將在那裡執行CRISPR編輯,可能需要8到12周時間,或基因治療,以使細胞開始產生正常血紅蛋白。

一旦準備好CRISPR或基因治療細胞,患者將接受高劑量化療,以清除現有骨髓,為新編輯的細胞騰出空間,它們將種植健康血球和免疫細胞的人口。這種化療可能是整個程序中最具挑戰性的部分——甚至比exa-cel或lova-cel本身更困難和有毒。它也可能很痛苦。「我告訴我的患者,這種高劑量化療的難度接近10分中的9或10分,」Bhatia說。

在化療後三到四天,患者終於接受CRISPR或基因治療細胞的輸注。然後,醫生在接下來的四到六周內繼續監測患者是否出現感染,以及健康血球是否快速出現。

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新希望

不管程序本身有多麼複雜,對大多數患者來說,它可能最終值得,因為它可能使他們免受痛苦的發作,甚至有效治癒疾病。在Bhatia的看法中,